最常骨轉移的癌症

在女性中，乳癌是最常見的女性癌症，儘管已經改善早期乳腺癌的長期預後，但復發率和死亡率仍顯著，〝骨〞是癌症患者常見的轉移部位，前列腺癌、乳癌和肺癌是導致骨轉移的最常見癌症，分別佔病例的34％、22％和20％[1]。而乳癌患者因為骨轉移和癌症治療引起的骨質流失(cancer therapy-induced bone loss, CTIBL)，削弱了骨骼的結構完整性，造成發生骨骼相關事件（Skeletal-related events,SRE）的發生率增加並降低患者的生活質量[2, 3]。

乳癌患者常見的骨骼相關事件

骨骼相關事件（SRE），例如骨骼疼痛、病理性骨折、脊髓壓迫、惡性高鈣血症以及需要姑息性放射治療或對骨進行手術，而SRE中病理性骨折在癌症患者中發生率約占10％至30％，在某些癌症中發生率更高，例如多發性骨髓瘤（高達37％）和乳癌（高達52％），這對患者的生活質量有重大影響，並導致醫療費用增加[4]。

癌症常見補骨針

對骨轉移及癌症治療引起的骨質流失(CTIBL)的乳癌患者，主要的支持治療重點是減輕疼痛、預防或減少骨骼併發症以及修復或穩定骨骼。目前台灣批准的治療藥物-補骨針包含雙磷酸鹽(bisphosphonates)及地諾單抗(Denosumab)。

雙磷酸鹽(bisphosphonates)

雙磷酸鹽是目前用於治療或預防骨質疏鬆症的主要藥物之一。使用雙膦酸鹽始於1980年代，第一代靜脈注射雙膦酸鹽於1992年在歐洲獲得許可，開始用於治療乳癌及多發性骨髓瘤的骨轉移患者所產生的骨骼相關的疾病（SRE）如高鈣血症、病理性骨折和骨痛。

其次是含氮側基的雙磷酸鹽第二和第三代藥物，其中最著名的是2001獲得許可的破骨細胞抑製劑(zoledronic acid, ZA)，屬於雙磷酸鹽化合物中新的藥效較強的一類，Zoledronic acid也擁有抗癌的特性，可提高治療癌症骨轉移的整體療效。

雙膦酸鹽對鈣離子的高親和力並結合與骨表面的羥基磷灰石(hydroxyapatite)結合，然後在吸收過程中被破骨細胞內化，導致破骨細胞功能受到抑制，達到減少骨質流失的目的。

我國目前核准共7種成分，包含:

口服劑型

Alendronate (如Fosamax®中文商品名福善美)

clodronate（如Bonfos®中文商品名復骨蘇）

risedronate (如Walkin®中文商品名歐骨宜)

靜脈注射劑型

zoledronic acid (如Zometa®及Aclasta®中文商品名卓骨祂)

ibandronate (如Boniva®中文商品名骨維壯)

pamidronate (如Aredia®中文商品名雷狄亞)

etidronate (Etibon®中文商品名益良骨)

雙磷酸鹽副作用

※ 長期使用會對腎功能造成影響

副作用包含週邊水腫、體重減輕、胃腸不適、發燒、疲倦、嘔吐、骨頭痠痛、肌肉痛、低血鈣、低磷酸血症、腹瀉、腹痛、食慾缺乏、頭痛、咳嗽、結膜炎、貧血、血小板減少症、血肌酸酐和血尿素增加、喘、感冒症狀等，最需要注意的是長期使用對腎功能的影響。

為了保持結構的完整性，骨骼需要不斷地重塑和修復疏鬆的骨質，當使用雙磷酸鹽的藥物抑制了破骨細胞的功能，進而減少骨質流失，但是相對的，破骨細胞便無法對骨組織進行分解破壞的功能，骨組織就無法重塑和修復，而負責骨基質的合成的成骨細胞亦減少了其功能。

為何會出現副作用？

長時間抑制破骨細胞作用的結果，使成骨與破骨細胞的平衡機制遭到破壞，造成骨組織無法進行正常的新陳代謝，一旦骨頭受傷或感染，修復能力就大大降低，容易造成局部性骨壞死的不良反應。因此使用雙磷酸鹽類藥物最常出現的不良反應就是骨骼、關節或骨骼肌疼痛的現象，且長期使用可能導致顎骨壞死(osteonecrosis of jaw, ONJ) ，且與口服低效雙膦酸鹽的人相比，接受靜脈注射雙膦酸鹽的人罹患顎骨壞死(ONJ)的風險明顯更高，推測是因為口服劑量（1％）不如靜脈注射劑量（50％）容易吸收[5-7]。

雙磷酸鹽使用注意事項

• 此類的口服藥物易造成食道的刺激性(如心口灼熱、噁心嘔吐、食道炎及食道或胃潰瘍)，服用時須與開水一起服用，服用後建議站姿或坐姿30分鐘，以減少對食道的刺激。
• 不可在睡前或未起床前服用，因為可能增加對食道的刺激性。
• 此類口服藥易受到食物、鈣片、鐵劑、制酸劑、牛奶、咖啡、茶類、柳橙汁…等的影響而降低吸收，故建議於早晨起床時空腹服用，於服藥30分鐘之後再進食或服用其他藥物。
• 使用時最好能合併每天口服鈣片500mg及400 iu的維生素D，以避免低血鈣的情形。
• 少數人使用此藥可能會發生顎骨問題，須注意口腔衛生，並定期回診牙醫，進行檢查。
• 如有即將或正進行牙科手術、拔牙等侵入性牙科治療情形會主動告知您的醫師。
• 每天保持餐後及睡前刷牙習慣以維持口腔清潔。
• 每天用鏡子檢查口腔牙齦，若出現牙齦疼痛、腫脹、化膿、唇或顏面麻木感、牙齒鬆動或脫落、齒槽骨暴露、牙齒傷口無法癒合等症狀時，應告知您的醫師。
• 若持續感覺到大腿、鼠蹊部或髖部疼痛，您可能有非典型大腿骨骨折的風險，應定期回診讓醫師評估藥品療效與需求性。
• 不可使用在孕婦、哺乳婦。

地諾單抗 (Denosumab)

核因子κ-B 配體受體致活劑（Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）是骨重塑的關鍵調控因素之一，RANKL是造骨細胞膜上的一種膜蛋白，可以活化破骨細胞加速破骨細胞破壞骨質並被吸收，是一種對破骨細胞的形成，功能和存活極為重要的穿膜蛋白，並且是骨轉移的重要治療靶點，因為RANK受體在包括乳腺癌和肺癌在內的多種腫瘤類型中表達[4]。

Denosumab是一種人類單株IgG2抗體，通過與膜上RANKL高親和力結合，抑制 RANKL 和破骨細胞的結合，從而減少破骨細胞的形成和活性，避免骨質的流失，因而增加骨質密度，使骨折風險降低。Denosumab為皮下注射液(Prolia®中文商品名保骼麗)，最佳的注射部位是大腿上方及腹部，一般的劑量是每 6 個月皮下注射 1 針預充填的 60 mg Denosumab。

地諾單抗副作用

常見副作用包含骨頭痠痛、肌肉痛、低血鈣、皮膚感染、尿道感染、蜂窩組織炎、皮膚炎、皮疹和濕疹等皮膚狀況及抑制骨代謝作用，亦可能會增加顎骨壞死 (ONJ)、非典型骨折及延遲骨折癒合等風險。

使用雙磷酸鹽(bisphosphonates)或地諾單抗(Denosumab)這些藥物可成功地增加了骨量和骨小梁厚度，降低了骨折的風險，並減輕了骨痛，使個人享有更好的生活質量。但是，仍可能導致不良副作用，建議患者一旦出現身體異常狀況，只要早期發現，提早診治、停藥並適度治療後，多數患者都能恢復健康。

整體而言，使用雙磷酸鹽類藥物及地諾單抗的效益仍然大於風險，如經醫師謹慎評估後認為需要使用此類藥物，並做好適當的預防措施及依照藥物仿單的注意事項來使用，就可以遵照醫囑安心使用。而用藥期間患者應多注意身體變化並要定期回診，讓醫師可以視情況調整治療策略，以降低發生嚴重不良反應的可能性。

地諾單抗使用注意事項

Denosumab的注意事項及副作用與雙磷酸鹽類藥物大致相似，兩種藥物均與低鈣血症和顎骨壞死(ONJ)的發生率相關。然而，使用Denosumab造成低鈣血症的發生率更高，低血鈣症狀如肌肉痙攣、抽筋或抽搐、手指、腳趾或嘴巴周圍感覺麻木或刺痛[8]。

• Denosumab 禁用於低血鈣病人，因低血鈣症可能會因使用 denosumab 而惡化。
• 應適量補充鈣質和維生素D，且使用時須定期追蹤血鈣濃度。
• 在開始使用Denosumab治療之前，應由處方醫師進行常規的口腔檢查。
• 使用Denosumab治療期間應維持良好的口腔衛生習慣。
• 當出現皮膚反應(皮膚炎、皮疹與濕疹) 或出現感染(包括蜂窩性組織炎)的徵兆或症狀，應立即就醫診治。
• 可能會影響您的免疫系統，免疫系統較弱的患者，會增加感染的風險。如果有下列感染症狀，應立即就醫診治，包含發燒、寒顫、皮膚紅腫且發熱、嚴重腹痛、頻尿、急尿，或是排尿時有燒灼感等。
• 使用此藥會有較高的感染風險，建議經常洗手。
• 不可使用在孕婦、哺乳婦。

參考資料

• 1、 Svensson E, Christiansen CF, Ulrichsen SP, Rorth MR, Sorensen HT. Survival after bone metastasis by primary cancer type: a Danish population-based cohort study. BMJ Open. 2017;7(9):e016022. Epub 2017/09/13. doi: 10.1136/bmjopen-2017-016022. PubMed PMID: 28893744; PubMed Central PMCID: PMCPMC5595184.
• 2、 Gdowski AS, Ranjan A, Vishwanatha JK. Current concepts in bone metastasis, contemporary therapeutic strategies and ongoing clinical trials. J Exp Clin Cancer Res. 2017;36(1):108. Epub 2017/08/13. doi: 10.1186/s13046-017-0578-1. PubMed PMID: 28800754; PubMed Central PMCID: PMCPMC5554406.
• 3、 Coleman RE. Bisphosphonates: clinical experience. Oncologist. 2004;9 Suppl 4:14-27. Epub 2004/10/02. doi: 10.1634/theoncologist.9-90004-14. PubMed PMID: 15459426.
• 4、 von Moos R, Costa L, Gonzalez-Suarez E, Terpos E, Niepel D, Body JJ. Management of bone health in solid tumours: From bisphosphonates to a monoclonal antibody. Cancer Treat Rev. 2019;76:57-67. Epub 2019/05/29. doi: 10.1016/j.ctrv.2019.05.003. PubMed PMID: 31136850.
• 5、 Shannon J, Shannon J, Modelevsky S, Grippo AA. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. J Am Geriatr Soc. 2011;59(12):2350-5. Epub 2011/11/19. doi: 10.1111/j.1532-5415.2011.03713.x. PubMed PMID: 22091898.
• 6、 American Dental Association Council on Scientific A. Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: expert panel recommendations. J Am Dent Assoc. 2006;137(8):1144-50. Epub 2006/07/29. doi: 10.14219/jada.archive.2006.0355. PubMed PMID: 16873332.
• 7、 Cartsos VM, Zhu S, Zavras AI. Bisphosphonate use and the risk of adverse jaw outcomes: a medical claims study of 714,217 people. J Am Dent Assoc. 2008;139(1):23-30. Epub 2008/01/03. doi: 10.14219/jada.archive.2008.0016. PubMed PMID: 18167381.
• 8、 Chen F, Pu F. Safety of Denosumab Versus Zoledronic Acid in Patients with Bone Metastases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Oncol Res Treat. 2016;39(7-8):453-9. Epub 2016/08/04. doi: 10.1159/000447372. PubMed PMID: 27487236.